Abca2, Abcg4, Barrière hémato-Encéphalique, Lipides, Maladie d'Alzheimer, Peptide béta-Amyloïde, Transporteurs ABC

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est la principale barrière séparant le sang du système nerveux central. Elle permet un contrôle strict des échanges entre le cerveau et le sang. La BHE est majoritairement constituée par les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, au niveau desquelles sont exprimées des jonctions serrées et des transporteurs membranaires d'efflux qui limitent fortement le passage de molécules endogènes ou exogènes à travers cette barrière. Les transporteurs d'efflux sont principalement représentés par les membres de la superfamille de protéines ATP-binding cassette (ABC). A ce jour, les transporteurs ABC exprimés à la BHE ne sont pas encore tous identifiés ou restent encore peu étudiés. C'est notamment le cas pour deux transporteurs de lipides, qui sont ABCA2 et ABCG4. Ces transporteurs semblent être impliqués dans des pathologies neurodégénératives telle la maladie d'Alzheimer (MA). La connaissance de leurs fonctions au niveau de la BHE pourrait permettre d'identifier des cibles physiopathologiques et/ou thérapeutiques. Ainsi, le but de ce travail de doctorat a été de caractériser ces deux transporteurs ABC à la BHE, chez la Souris. Nous avons tout d'abord démontré l'expression de ces deux transporteurs sur des microvaisseaux isolés de souris par différentes méthodes d'étude dont la qRT-PCR et la protéomique quantitative absolue ciblée (QTAP). Nos études in vivo utilisant la technique de perfusion cérébrale in situ chez la souris nous ont permis de montrer qu'Abcg4 et Abca2 étaient bien fonctionnels au niveau de la BHE, en tant que transporteurs d'efflux. Nous avons identifié des substrats endogènes (desmostérol et peptide béta-amyloïde (AB)) et de nouveaux inhibiteurs d'Abcg4 (probucol, L-thyroxine et estramustine). Nos données montrent que le peptide Aβ est également substrat d'Abca2 et que le 17-B-estradiol et l'estramustine peuvent inhiber l'efflux du peptide AB médié par Abca2 au niveau de la BHE, chez la souris. Ainsi, nos résultats ont permis de caractériser deux nouveaux transporteurs ABC fortement impliqués dans l'efflux cérébral du peptide AB, venant s'ajouter aux deux autres transporteurs identifiés comme étant impliqués dans cet efflux cérébral, à savoir Abcb1 (P-glycoprotéine, P-gp) et Abcg2 (breast cancer resistance protein, Bcrp). L'efflux cérébral d'AB met donc en jeu une coopération entre quatre transporteurs ABC dont les contributions respectives sont de 9%, 13%, 22% et 54% pour Abcb1, Abcg2, Abcg4 et Abca2, montrant qu'Abcg4 et Abca2 permettent à eux seuls l'efflux de près de 80% du peptide AB. En conclusion, grâce à ce travail, nous avons pu caractériser Abcg4 et Abca2 à la BHE de la souris, permettant ainsi de compléter la cartographie des transporteurs ABC fonctionnels à la BHE murine et d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques notamment pour la MA.