Angiogenèse, VEGF, VEGFR, Antagoniste, Peptide, Interaction protéine-protéine, Hélice alfa, Macrocycle

Les inhibiteurs de l'interaction VEGF/VEGFR empêchent l'angiogenèse tumorale provoquée par l'activation du VEGFR. Ils jouent un rôle important dans l'arsenal thérapeutique utilisé dans les traitements antitumoraux. Dans ce contexte, nous avons utilisé la méthode de « conception rationnelle » pour développer des antagonistes peptidiques du VEGFR1.Quatre axes de recherche ont été réalisés : 1) peptides modifiés en position C-terminale pour améliorer l'affinité d'un inhibiteur développé antérieurement ; 2) peptides conçus à partir de différents sites d'interaction de trois ligands duVEGFR1 ; 3) peptides mimant l'hélice alfa1 du VEGF, avec des modifications de séquences et la stabilisation de la conformation hélice alfa ; 4) peptides associés à partir de différents sites d'interaction du VEGF. La capacité de ces peptides à inhiber l'interaction VEGF/VEGFR1 a été évaluée par ELISA et RMN. L'effet anti-angiogénique de certains peptides ayant la meilleure affinité a été évalué par un test d'inhibition de la formation de microtubules dans des HUVEC. Une grande partie du travail a été également réalisée sur la stabilisation de la structure en hélice alfa de peptides par un nouveau macrocycle utilisant une stratégie de « remplacement de liaison hydrogène ». Nous avons effectué la conception, la synthèse et la caractérisation physico-chimique de ces peptides macrocycliques. Des études structurale par RMN, dichroïsme circulaire et modélisation moléculaire ont également été effectuées. Ce travail de thèse a non seulement enrichi la banque d'antagonistes du VEGFR, mais aussi les méthodes de stabilisation de la structure secondaire des peptides.