Aminoacyl-ARNt, ARN, Nucleoside, Nucleotide, Fem, Antibiotiques

En raison de leur nombreux rôles biologiques, les aminoacyl-ARNt font l'objet d'un intérêt croissant dans le domaine de la biologie des ARN. Parmi ces rôles, ils participent à la biosynthèse de la paroi bactérienne chez de nombreuses espèces Gram-positives en tant que substrats des transférases de la famille Fem. Celles-ci catalysent le transfert des acides aminés formant le pont interpeptidique du peptidoglycane. Dans ce travail sont présentées les synthèses d'analogues d'aminoacyl-ARNt pour étudier et inhiber deux transférases de la famille FemABX : le modèle FemX chez Weissella viridescens et FmhB chez Staphylococcus aureus, d'intérêt thérapeutique. Pour ce faire, des méthodes de chimie des nucléosides, de synthèse sur support solide d'oligoribonucléotides et de chimie des acides nucléiques ont été utilisées. Des analogues électrophiles permettant la formation site-spécifique d'adduit covalent avec FemXWv, et a permis d'obtenir des conjugués peptidyl-ARN inhibiteurs submicromolaires de FemXWv. La synthèse d'analogues fluorés a été entreprise et optimisée pour l'obtention d'outils d'étude de la préférence conformationnelle des transférases Fem. La synthèse d'analogues d'ARNt inhibiteurs micromolaires de FmhB a été réalisée. Ils ont été conjugués avec des analogues du lipid II pour donner des inhibiteurs de haute affinité, jusqu'au nanomolaire, de FmhB, et ont permis d'entreprendre des études structurales de co-cristallisation. Ces composés permettront de comprendre les paramètres de reconnaissance de ces enzymes et d'obtenir les données structurales nécessaires à la découverte de nouveaux antibactériens ciblant les Fem-transférases.