Etude de la toxicité et des mécanismes de mort cellulaire induits par les glucocorticoïdes sur les cellules endothéliales
Study of corticosteroids-induced toxicity and cell death mechanisms in vascular endothelial cells
par El-Zaoui Ikram sous la direction de Béhar-Cohen Francine et de Torriglia Alicia
Thèse de doctorat en Toxicologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Wednesday 23 October 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules endothéliales
  • Emploi en thérapeutique
  • Glucocorticoïdes
  • Ophtalmie
  • Thérapeutique
  • Toxicologie

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Mots clés
Glucocorticoïdes, Toxicité, Mort cellulaire, Cellules endothéliales
Resumé
Les glucocorticoïdes (GCs) présentent un intérêt majeur dans le traitement de nombreuses pathologies. Dans l'œil, ils sont injectés à fortes doses directement dans le globe oculaire pour traiter les inflammations, l'œdème maculaire et la néovascularisation qui menacent la vision. Bien que spectaculaires, les effets anatomiques bénéfiques obtenus par ce traitement ne sont pas toujours corrélés avec les résultats fonctionnels et la récupération d'une acuité visuelle normale. En effet, cette thérapeutique empirique (hors AMM) a montré une corticotoxicité sur les cellules de la rétine et les vaisseaux assurant leur viabilité. Un double effort s'impose pour pallier ces inconvénients. D'une part, les études fondamentales visant à mieux comprendre les mécanismes de toxicité des glucocorticoïdes sont encore nécessaires pour être en mesure deproposer des schémas thérapeutiques rationnels. D'autre part, la mise en œuvre des compétences des laboratoires pharmaceutiques, avec le développement de nouvelles molécules, pour répondre au compromis d'obtenir une efficacité thérapeutique équivalente aux glucocorticoids avec moins d'effets secondaires sur les tissus s'impose. Dans cette optique, l'objectif de mon travail de thèse a été de mieux comprendre les mécanismes de toxicité cellulaire induits par different glucocorticoïdes sur les cellules endothéliales de la microcirculation générale dermique et rétinienne. J'ai montré que la toxicité varie selon le type cellulaire et du type GC, aussi que les mécanismes de mort déclenchés avec ces principes actifs ne sont pas toujours les mêmes. Le second vol et de ma thèse a porté sur la confirmation et l'évaluation de l'efficacité préclinique d'un nouveau traitement anti-inflammatoire, conçu par un laboratoire pharmaceutique suisse, dans le traitement des états inflammatoires en ophtalmologie. Ces travaux améliorent notre connaissance de la toxicité cellulaire des glucocorticoïdes en général et de la cytotoxicité microvasculaire en particulier.